Pohon Keputusan Topliss Pada Ilmu Kimia Medisinal

Pohon keputusan sangat penting dalam diagram alir untuk menentukan langkah-langkah dalam memproduksi analog  senyawa pada kimia medisinal, beberapa diantaranya harus dimulai dengan senyawa yang aktivitasnya baik pada pohon keputusan. Hanya beberapa  senyawa yang akan memiliki aktivitas yang sama dengan senyawa inti.  Metoda yang banyak digunakan dan memungkinkan untuk membuat senyawa yang diinginkan dengan masa yang besar diproduksi secara akurat menggunakan persamaan Hansch. Dengan metode ini sangat efisien untuk megurangi masa senyawa yang dibutuhkan dalam kimia kedokteran untuk disintesis dan berpotensi untuk dipatenkan.

Pohon keputusan topliss untuk (a) senyawa aromatik dan (b) alifatik rantai lurus.

Dua pohon keputusan digunakan bersama, satu digunakan untuk senyawa yang langsung menyerang cincin aromatik dan yang lainya digunakan untuk subtituen rantai alifatik dari sistem cincin aromatik ( gambar, 2.15). Dua metode tersebut dibangun menggunakan parameter yang sama untuk memudahkan diskripsi pada bagian ini dan untuk digunakan pada senyawa yang sama dengan cara yang sama. Namun, untuk senyawa subtituen aromatik dalam menggunakan pohon keputusan dibutuhkan hal berikut:

      1.   Senyawa inti harus memiliki cincin aromatik 

      2.   Aktivitas biologi senyawa inti  dan analognya telah ditentukan

 

Untuk menggunakan pohon keputusan pada sintesis senyawa analog 4-kloro dan aktivitasnya maka perlu pembanding dari senyawa tersebut.  Kemungkinan aktivitas dari senyawa ini akan mengalami pengurangan (L),  kira-kira sama (E), atau signifikant lebih besar (M) dari senyawa inti yang asli. Jika aktivitasnya lebih besar dibandingnya senyawa aslinya  maka analog berikutnya harus dipersiapkan untuk mengarah ke M,  dengan nama 3,4-dikloro analog. Alternatif lainya, jika aktivitas analog lebih kecil dari senyawa aslinya maka  produksi berikutnya adalah analog 4-metoksi yang di indikasi dnegan menggunakan jalur L pada pohon keputusan. Begitu juga jika aktivitas senyawa yang asli sama maka mengunakan jalur E untuk memproduksi analog 4-metil. Semua prosedur ini akan terus berulang, setiap aktivitas dari senywa yang baru harus dibandingkan dengan senyawa yang asli sehingga tersusun-susunan berikutnya pada pohon keputusan. Kira-kira, misalnya, bahwa senyawa A aktif terhadap S. aureus dan aktivitas senyawa ini dan analognya dapat dengan mudah diakses oleh metode biologis. Langkah pertama dalam pendekatan topliss adalah untuk mensintesis 4-kloro derivatif B dari A. Misalkan aktivitas b adalah lebih besar dari A, daripada mengikuti cabang M dari pohon topliss (gambar 2.16) menunjukkan bahwa analog berikutnya untuk menghasilkan senyawa turunan 3,4-dicloro (C) dari A. sekali lagi anggaplah bahwa uji biology dari c kurang dari B. Dalam hal ini, pohon topliss menunjukkan bahwa analog yang paling menjanjikan berikutnya adalah 4- trifluromethyl turunan dari D  dari A.

Contoh hipotetis penggunaan pohon keputusan topliss. Senyawa-senyawa disintesis dalam urutan A, B, C .... dll Harus disadari bahwa hanya beberapa senyawa disintesis akan lebih kuat daripada yang asli dari senyawa inti A

 

Contoh hipotetis penggunaan pohon keputusan topliss untuk menemukan asam alkanoat aktif aril tetrazolyl. analog yang ditemukan oleh pendekatan tradisional untuk memiliki aktivitas yang lebih tinggi dan potensi yang lebih baik ditandai dengan tanda bintang

Saat ini kita juga akan mensintesis dan uji biologis 2,4-dikloro (E) dan analog 4-nitro (F) dari A. Hal ini ditekankan bahwa pohon keputusan bukan merupakan jalur sintetis untuk produksi masing-masing analog . Ini hanya menunjukkan yang mana dari subtituens akan menghasilkan analog lebih kuat. Rute sintetis untuk memproduksi masing-masing analog yang disarankan akan bervariasi untuk setiap analog dan akan menggunakan bahan awal yang paling tepat.

Pohon keputusan topliss tidak memberikan semua analog tetapi kemungkinan bahwa sejumlah analog yang paling aktif akan ditemukan dengan metode ini. mempertimbangkan, misalnya, asam alkanoat anti inflamasi aryltetrazulyl (angka 2.17). Pendekatan tradisional memerlukan sintesis 28 analog untuk menemukan empat analog yang paling aktif. Namun, penggunaan pohon keputusan topliss akan menghasilkan tiga komponen yang paling activ oleh sintesis hanya delapan analog, penghematan besar pada waktu dan uang. Keterbatasan metode topliss adalah persyaratan senyawa yang harus berisi sistem cincin aromatik yang telah disatukan. Namun, karena banyak obat di saat ini memenuhi persyaratan ini, metode pohon keputusan topliss pada beberapa penggunaan yang cukup besar dalam penemuan analog baru yang lebih efektif.